Síndrome de CREST
A síndrome de CREST, também conhecida como escleroderma limitada é um dos sub tipos da esclerose(ou escleroderma) sistémica.
A Esclerodermia ou Esclerose Sistémica (ES) é uma doença reumática crónica caracterizada por alterações vasculares, produção de anticorpos dirigidos contra partes do próprios corpo (auto-anticorpos) e aumento da produção de tecido fibroso quer na pele, quer em órgãos internos do corpo.
Como surgiu?
Em 1910, Thibierge e Weissenbach descreveram o primeiro relatório de caso do que mais tarde foi chamado CRST (calcinosis cutis, Fenómeno de Raynaud, Esclerodactilia e telangiectasia) por Winterbauer que, em 1964, descreveu uma série de 8 pacientes com as características que compõem a abreviatura CRST. Embora tenha notado Dismotilidade Esofágica em 4 de 8 pacientes, ele não incluiu esta característica na sua descrição original da síndrome de CRST.
Frayha observou a ocorrência frequente de Desmotilidade Esofágica e sugeriu que o acrónimo CREST pudesse ser mais apropriado. Velayos reviu 13 pacientes com síndromes de CRT e CRST e conclui que as síndromes eram equivalentes.
Em 1980 o American College of Reumatology Classification Criteria for Reumatic Diseases é o sistema mais utilizado para o escleroderma sistémico. Por ter sido concebido para aplicações de investigação e não para diagnóstico clínico, tem sido criticado pela sua baixa sensibilidade na identificação de doenças precoces e formas mais suaves de escleroderma sistémica, como a síndrome de CREST. Vários autores reconheceram esta limitação e responderam categorizando pacientes com síndromes de escleroderma em 2 grupos: aqueles com escleroderma cutâneo difuso e aqueles com uma forma limitada de escleroderma
Em 2004, Nadashkevich propôs os critérios de classificação: (1) autoanticorpos às proteínas do centrómero, scl-70 e fibrillarina; (2) fibrose pulmonar; (3) contrações das articulações digitais; (4) espessamento dérmico próximo dos pulsos; (5) calcinosis cutis; (6) Fenómeno de Raynaud (pelo menos uma alteração de cor de duas fases); (7) Dismotilidade Esofágica;(8) Esclerodactilia e (9) telangiectasia, que pode ser lembrado pela abreviatura ABCDCREST. O cumprimento de 3 ou mais critérios indica a existência de um escleroderma sistémico definitivo com uma sensibilidade e especificidade até 99% e 100%, respetivamente.
Também em 2004, Maricq e Valter tinham uma proposta mais complexa, e potencialmente com mais utilidade, para classificar as perturbações do espectro do CREST.
A classificação proposta de Maricq e Valter para a doença é a seguinte:
Tipo I - Envolvimento difuso da pele proximal aos cotovelos/joelhos; inclui tronco
Tipo II - Envolvimento intermédio da pele proximal às articulações falangeal/metatársica, distal aos cotovelos/joelhos; tronco não envolvido
Tipo III - Esclerodactilia digital apenas (cumpre critérios menores do American College of Reumatology, mas exclui aqueles sem envolvimento da pele)
Tipo IV - scleroderma (padrão capilar ou cicatrizes e envolvimento visceral; sem anticorpos anticentrómero; sem telangiectasia)
Tipo V - Doença do tecido conjuntivo indiferenciado com 2 de 3 características do escleroderma seguintes: Esclerodactilia, cicatrizes de pitão ou padrão capilar de escleroderma; ou uma destas características, juntamente com uma das seguintes características: fenómeno Raynaud, fibrose pulmonar ou envolvimento visceral (esófago, coração, rim); mas não satisfazem os critérios dos grupos III e IV; sem anticorpos anticentrómero; sem telangiectasia
Tipo VI - CRISTA; Não é necessário qualquer envolvimento da pele, ou apenas Esclerodactilia, a telangiectasia é necessária com uma ou mais outras siglas; ou anticorpos anticentrómeros são necessários com quaisquer 2 ou mais siglas.
Fisiopatologia, Etiologia e Prognóstico
Três características patológicas primárias da CREST são o aumento da deposição de colagénio, infiltração de células monucleares perivasculares, e anomalias vasculares.
A causa da CREST ainda está para ser determinada. Estudos genéticos mostram que raramente há famílias com vários casos de CREST. Associações de HLA (antígenos leucócito humano) estão presentes, mas não são fortes. A predominância de casos em mulheres após o seu período de fertilidade e a apresentação clínica semelhante entre a CREST e “graft versus host disease” sugere a importância de “fetal/maternal microchimerism” na etiologia da CREST. Fatores ambientais também têm uma provável importância. Certas ocupações foram associadas a um risco mais elevado de desenvolver esclerose sistémica, incluindo professoras, mulheres que trabalham na área dos têxteis e trabalhadores na área da construção. Exposição a sílica, adesivos sintéticos e solventes também estão associados a um risco maior de desenvolvimento da CREST.
Em 2003 foi feito um estudo por Mayes, e a taxa de sobrevivência desde a data do diagnóstico foi considerada 77.9% após 5 anos, 55.1% após 10 anos, 37.4% após 15 anos e de 26.8% após 20 anos. A extensão do envolvimento da pele é uma boa indicação da sobrevivência dos pacientes com CREST.
A doença limitada está associada a uma melhor taxa de sobrevivência do que a difusa. Calcinose pode ser problemática até em pacientes com doença cutânea limitada.
O envolvimento renal e responsável por metade das mortes relacionadas com a CREST em pacientes com mudanças de pele em grandes áreas, enquanto pacientes com apenas Esclerodactilia não costumam desenvolver qualquer tipo de doença renal.
A mortalidade em pacientes com envolvimento da pele limitado resultam de problemas cardíacos e pulmonares.
Epidemiologia
Nos EUA
A incidência da CREST aproxima-se dos 2.7-19.3 novos casos por milhão de adultos por ano. A prevalência é de 253-286 casos por milhão de pessoas. A prevalência mais elevada foi reportada num grupo de “Choctaw Native Americans” com cerca de 660 casos por milhão. O aumento da prevalência e incidência nos últimos 50 anos é provavelmente resultado de melhor classificação, diagnóstico mais cedo e da esperança de vida maior. Alguns estudos sugerem que a síndrome de CREST corresponde a 22-25% de todos os casos de CREST.
Internacional
Nos outros países, a incidência e prevalência de esclerose sistémica é mais baixa do que nos EUA.
Raça
Ambas a prevalência e incidência de esclerose sistémica é mais alta em pessoas negras do que em pessoas brancas. A prevalência da doença difusa em pacientes negros é quase o dobro da prevalência em pacientes brancos. A sobrevivência para pacientes negros é marginalmente pior durante os primeiros 12 anos a seguir ao diagnóstico, mas em geral a sobrevivência para ambos os grupos é comparável.
Alguns nativos americanos e populações Thai têm mais probabilidade de ter a doença difusa, enquanto alguns europeus e australianos brancos têm, mas probabilidade de ter a doença limitada.
Sexo
As mulheres têm uma maior incidência de CREST do que os homens. Esta diferença apresentasse maior durante os anos de fertilidade das mulheres.
Idade
A idade usual do início da CREST é entre os 30-65 anos. Mulheres negras têm tendência a desenvolver a doença mais cedo.
Exames Físicos e Complicações
Calcinose
Na esclereoderma, os depósitos de calcário são encontrados predominantemente nas extremidades, em redor das articulações e em torno de proeminências ósseas. Os depósitos dão geralmente encontrados nas superfícies flexoras das mãos e nas superfícies extensoras dos antebraços e joelhos. Estes depósitos ficam na derme, mas podem ser encontrados em tecidos mais profundos.
Problemas Gastrointestinais
Alterações no funcionamento dos músculos esofágicos podem causar dificuldade a engolir e azia. Quando a escleroderma limitada afeta o intestino, pode causar prisão de ventre, diarréia, inchaço após as refeições, perda de peso não intencional e desnutrição.
Úlceras nos dedos dos pés e das mãos
O fenômeno de Raynaud grave pode obstruir o fluxo sanguíneo para os dedos das mãos e dos pés, causando úlceras que podem ser difíceis de curar. Além disso, vasos sanguíneos anormais ou estreitos combinados com fenômenos graves de Raynaud podem levar à gangrena dos dedos das mãos ou dos pés, o que pode exigir amputação.
Danos pulmonares
A escleroderma limitada pode causar uma variedade de problemas nos pulmões. Em alguns casos, o excesso de colágeno acumula-se no tecido entre os sacos de ar dos pulmões, tornando o tecido pulmonar mais rígido e menos capaz de funcionar adequadamente. O aumento da pressão arterial nas artérias entre o coração e os pulmões faz com que o coração trabalhe mais e, eventualmente, o enfraqueça.
Problemas cardíacos
Cicatrizes no tecido cardíaco podem levar a ritmos cardíacos anormais (arritmias) e, em casos raros, a um músculo cardíaco inflamado (miocardite).
Problemas renais
Embora o dano renal seja mais comum em outras formas de escleroderma, pode ocorrer na CREST. A primeira indicação pode ser hipertensão. A restrição do fluxo sanguíneo para os rins pode resultar em crises renais que, se não tratadas, podem levar à insuficiência renal.
Problemas dentários
A rigidez severa da pele facial pode dificultar a abertura da boca o suficiente para escovar os dentes. O refluxo ácido pode destruir o esmalte dos dentes e as alterações no tecido gengival podem fazer com que os dentes fiquem soltos ou até que caiam.
Olhos e boca secos
A escleroderma limitada pode causar boca e olhos muito secos.
Mudanças de cor e palidez
Estas mudanças extendem-se das pontas dos dedos e têm bordas bem marcadas.
Esclerodactilia
Geralmente começa nos dedos distais e avança proximamente também pode ocorrer no rosto, na testa e em redor da boca. O envolvimento facial pode levar à aparência de mauskopf. A abertura oral é reduzida em tamanho. Rugas na testa diminuem.
Exames Laboratoriais
ANAs: O CREST está associado a um aumento precoce dos níveis de ANA, particularmente da subclasse G3 da imunoglobulina. A sensibilidade global da ANA na esclerose sistémica é de 85%, enquanto a especificidade é de aproximadamente 54%. Não é atualmente recomendado o teste em série de ANA para monitorizar o progresso da doença.
Anticorpos anticentrómeros: Estes são encontrados em aproximadamente 50-90% dos pacientes com formas limitadas de escleroderma; os anticorpos anticentrómero estão presentes em 82-96% dos pacientes com a variante CREST. A especificidade deste teste é de 95%. O anticorpo anti-Scl-70 (anti-topoisomerase I) está associado à escleroderma difuso, ao envolvimento precoce dos órgãos internos e a um prognóstico pior. Este teste laboratorial deve ser realizado no início da apresentação do paciente para determinar se o paciente está em risco para este curso de escleroderma. Indicadores não específicos da inflamação (por exemplo, leucocitose leve, anemia normocítica e normocrómica, trombocitose, taxa elevada de sedimentação dos eritrócitos, proteína C-reativa elevada) são raros, mas podem estar presentes em pessoas com escleroderma limitada.
Calcinose: Avaliar os níveis de cálcio e fósforo do plasma para excluir uma perturbação metabólica; todavia, a calcinose resultante de escleroderma limitada não está associada a anomalias de cálcio ou fósforo.
Fenómeno Raynaud: A presença da ANA prevê o desenvolvimento da doença do tecido conjuntivo. Os valores preditivos positivos e negativos dos valores da ANA por imunofluorescência são de 65% e 93%, respetivamente.
Dismotilidade esofágica: Os pacientes que são positivos para ANAs e anticorpos anticentrómeros, ao mesmo tempo que são negativos para anticorpos anti-Scl70 parecem ter mais envolvimento esofágico.
Esclerodactilia: Um nível de tirotropina pode ajudar a excluir a presença da doença da tiroide como outra causa potencial da pele edematosa ou espessada.
Telangiectasia: Não são necessários dados laboratoriais, diagnosticável a olho nu.
Tratamento e Cuidados Médicos
Globalmente
O diagnóstico da síndrome de CREST tem consequências físicas e psicológicas, pelo que deve ser tomada uma abordagem global dos cuidados do paciente. É necessária uma avaliação do envolvimento dos órgãos, da educação do doente no que diz respeito ao curso clínico, do apoio ao doente e da família, e do tratamento baseado na gravidade da doença e no envolvimento dos órgãos.
Um estudo-piloto da educação multidisciplinar do paciente para pessoas com esclerose sistémica mostrou que os pacientes podem beneficiar de conhecer outros com a doença, podem aprender mais sobre a doença, e podem realmente experimentar algum alívio da dor.
A depressão afeta cerca de 45% dos doentes com CREST e 64% também desenvolvem ansiedade; assim, recomenda-se a avaliação e o tratamento precoce destas questões psicológicas.
Os investigadores europeus têm conduzido estudos de fase I e II sobre a utilização de transplante de células estaminais hematopoiéticas para esclerose sistémica grave, estando em curso ensaios aleatórios. Só mais pesquisas e tempo dirão se esta é uma terapia útil para escleroderma grave no futuro.
O tamoxifeno tem sido estudado para uso em pacientes com escleroderma e mais especificamente síndrome de CREST, mas não foi demonstrado ser eficaz.
Calcinose
Não foram realizados grandes testes e ensaios no que toca à Calcinose. A literatura consiste predominantemente em relatórios. Portanto, convém lembrar que a calcinose resolveu-se espontaneamente em 55% dos pacientes envolvidos em estudos em menor escala, como notado por Fink e Cook em 1986.
O tratamento com corticosteroides orais não é geralmente considerado eficaz, mas, de acordo com Hazen, a terapia intralesional do corticosteroide tem sido associada com a melhoria da calcinose.
Um pequeno ensaio aleatório, controlado por placebo, foi realizado em 1987 por Berger utilizando níveis de warfarina reduzidos verificando a ocorrência de baixa dose de proteína gla e redução da absorção extra-esquelética nos exames ósseos em 2 de 3 pacientes após 18 meses de cuidados, características presentes em doentes com calcinose.
Cukierman usou warfarina em doses reduzidas em 3 pacientes com Calcinose, e 2 dos pacientes, que tinham diagnosticado recentemente, com lesões calcinóticas relativamente pequenas, responderam ao tratamento de warfarina, com resolução completa da calcinose. Como relatado em 1998, Lassoued usou a warfarina em pacientes com calcinose extensiva e não viu nenhum benefício. A warfarina de baixa dose pode ser útil em pacientes selecionados com doença precoce ou leve.
Em resumo, não existe um tratamento farmacológico consistentemente fiável para prevenir ou eliminar a calcinose. Um ou uma combinação dos tratamentos acima referidos podem ser experimentados caso a caso; no entanto, são necessários ensaios maiores para provar a eficácia.
Fenómeno Raynaud
Aconselha-se todos os pacientes com fenómeno de Raynaud a usar boas técnicas de aquecimento das mãos e corpo. Goodfield demonstrarou que os pacientes do fenómeno Raynaud respondem adequadamente a técnicas simples de aquecimento em comparação com controlos. Reforce o uso de luvas, um chapéu e um casaco ao ar livre e, se necessário, dentro de casa. A importância de manter a temperatura do corpo e das mãos elevadas não pode ser sobrestimada.
A terapia comportamental, incluindo biofeedback de temperatura e treino autogénico, foi avaliada no tratamento do fenómeno Raynaud associado ao CREST. Em 1989, Freedman demonstrou uma melhoria do fluxo sanguíneo dos dedos e da elevação da temperatura do dedo com o treino de biofeedback.
Os bloqueadores de canais de cálcio são o pilar da terapia médica para o fenómeno Raynaud. Os bloqueadores de canais de cálcio de curta duração têm sido eficazes, no entanto estão frequentemente associados a efeitos adversos (por exemplo, dor de cabeça, rubor, tonturas e edemas). Num estudo recente dos Investigadores de Estudos de Tratamento de Raynaud, a nifedipina de libertação sustentada reduziu a frequência de ataque em cerca de 60% e foi bem tolerada.
Algumas literaturas sugerem que os bloqueadores de canais de cálcio são menos eficazes no fenómeno Raynaud associado ao CREST do que na doença primária de Raynaud, mas Meyrick Thomas demonstrou a eficácia da nifedipina neste grupo num ensaio de maior duração.
Uma meta-análise de 2005 da terapia de bloqueador de canais de cálcio para o fenómeno de Raynaud por Thompson mostrou um pequeno benefício na redução da gravidade e frequência dos ataques isquémicos (uma média de 2,85 menos ataques/wk e uma redução de 33% na gravidade).
A nitroglicerina tópica e o trinitato glicerílico tópico têm sido usados em pacientes com fenómeno de Raynaud. Vários estudos têm demonstrado que ambos aumentam o fluxo sanguíneo no local da aplicação e podem ajudar na gestão sintomática dos vasoespasmos. Prostaglandina E1, prostaciclina I2 e iloprost (um análogo de prostaciclina-I2) foram avaliados para o tratamento do fenómeno de Raynaud. As prostaglandinas podem ser benéficas devido aos seus efeitos vasodilatórios e antiplatérmicos. Nenhum destes tratamentos é aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento do fenómeno de Raynaud. A utilização destes agentes deve ser reservada a pacientes cujo fenómeno de Raynaud tenha resultado em isquemia grave ou úlceras.
Um estudo-piloto de 2000 da Denton et al sugere que a heparina molecular pode ser benéfica para o fenómeno de Raynaud grave; no entanto, é necessária uma nova avaliação.
Algumas evidências mostraram que a troca de plasma pode ajudar com os sintomas do fenómeno de Raynaud; no entanto, é improvável que afete o curso da doença.
Os antagonistas alfa-adrenergicos receberam algum interesse recentemente como um novo tratamento para o fenómeno de Raynaud. Um bloqueador experimental de recetores alfa foi bem tolerado e melhorou a perfusão digital da pele durante a recuperação do arrefecimento em pacientes com fenómeno de Raynaud associado ao CREST.
É sugerida a seguinte escada terapêutica para o tratamento de pacientes com fenómeno Raynaud:
Reduza e remova os fatores de risco e os gatilhos, ou seja, não fume, evite bloqueadores beta e evite qualquer causa subjacente remediada (por exemplo, utilização de equipamento vibratório).
Aprenda atividades de aquecimento de mãos e corpo.
Administrar formulações de longo prazo de bloqueadores de canais de cálcio.
Adicione pasta tópica de nitroglicerina a este regime, se necessário.
Dismotilidade esofágica
O tratamento da dismotilidade esofágica e do refluxo gastroesofágico em doentes com CREST é o mesmo que em doentes sem o mesmo.
Enfatizar as mudanças de comportamento (por exemplo, perda de peso; elevação da cabeça na cama; redução da cafeína, tabaco, álcool, ingestão de chocolate; comer refeições pequenas; esperar 3-4 h depois de comer antes de se deitar).
A administração de bloqueadores de H2 (por exemplo, ranitidina, famotidina, nizatidina) pode ajudar os sintomas, mas o uso de um inibidor da bomba de protões deve ser instituída se houver esofagite erosiva.
A dilatação esofágica pode ajudar quando ocorrem disfagias ou regurgitação significativas na presença de uma severidade esofágica.
Esclerodactilia
Vários regimes de tratamento, incluindo corticosteroides, anti-inflamatórios não esteroides, D-penicillamina, IFN-gama, ciclosporina e citostática têm sido usados com pouco sucesso no tratamento da Esclerodactilia associada ao CREST.
O curso natural da Esclerodactilia difusa envolve o amolecimento da pele após 4-5 anos; por conseguinte, os ensaios controlados por placebo são essenciais para determinar uma terapia eficaz. O envolvimento da pele em casos separados do CREST normalmente não é grave; portanto, as tentativas não são geralmente feitas para tratar o envolvimento da pele.
Telangiectasia
O tratamento com laser de corante pulsado tem demonstrado ser eficaz para o tratamento da telangiectasia facial, mas isso não foi especificamente estudado em pacientes com CREST. Muitas modalidades de tratamento têm sido utilizadas com sucesso para tratar a telangiectasia do GI sintomático (por exemplo, tratamento médico com estrogénio progesterona ou desmopressina, ablação a laser, escleroterapia).
(Treino de biofeedback)
Bibliografia:
https://www.scleroderma.org/site/SPageNavigator/patients_whatis.html#.YCEKPTFxfIU
https://en.wikipedia.org/wiki/CREST_syndrome
https://healthjade.net/crest-syndrome/
https://emedicine.medscape.com/article/1064663-questions-and-answers